在现代社会，糖尿病已如同隐匿在暗处的“甜蜜杀手”，悄无声息地威胁着全球数以亿计人的健康。国际糖尿病联合会（IDF）发布的数据令人触目惊心，2024年全球约有5.89亿成年人患有糖尿病，这一数字意味着每9个人中就有1人被糖尿病困扰，而其中90%以上为2型糖尿病。据预测，到2050年，全球糖尿病患者人数将突破8.53 亿。在我国，糖尿病的形势同样严峻，发病率约为11.2%，患者总数高达1.2亿左右，且发病年龄呈年轻化趋势。

糖尿病带来的危害是全方位且极其严重的。长期高血糖如同腐蚀剂，会对眼睛、神经、肾脏、心脏、血管等多器官组织造成不可逆的损伤，引发一系列可怕的并发症：糖尿病肾病、视网膜病变、糖尿病足等。同时，糖尿病患者患心血管疾病风险比一般人群高2 - 4倍，心梗、脑梗等心脑血管意外威胁生命健康。

从1921年胰岛素的发现开启了糖尿病药物治疗的先河，到经典的双胍类药物，再到如今GLP1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂等新型药物崭露头角，不仅显著降低血糖，还兼具减重、心血管保护及肾脏保护等多重获益。然而，糖尿病药物的研发仍面临挑战：如何进一步优化药物的心血管代谢获益？如何针对不同患者群体（如肥胖、心肾高风险）制定个体化方案？

针对糖尿病的研究和新药开发的需求，百奥赛图建立了稳定的糖尿病相关指标检测技术，并构建了自发性糖尿病模型B-ob/ob、STZ诱导糖尿病模型、HFD诱导DIO模型以及B-hGLP1R、B-hGCGR等人源化小鼠，这些模型是糖尿病相关药物药效评价的有力工具，能够助力全球糖尿病药物研发。

糖尿病疾病模型

自发性糖尿病模型

ob/ob小鼠是一种自发性糖尿病模型，在生物学特性和生理生化指标上与人类2型糖尿病患者高度相似。与之相关的瘦素(Leptin) 是一类能够抑制食欲，增加能量消耗，抑制脂肪合成促进其分解的肽类激素，其基因突变导致严重肥胖和胰岛素抵抗，因此这种模型并不适用于依赖瘦素信号通路的靶点研究。百奥赛图通过敲除该基因2、3号外显子制备得到B-ob/ob小鼠，具有明显的肥胖症和高血糖症状，是研究高血糖和肥胖症的有力模型。

图1：抗人 GCGR 抗体药物 crotedumab 在 B-ob/ob 小鼠中的疗效

（A）B-ob/ob 小鼠的体重变化。（B-C）非空腹血糖和空腹血糖测量（n=6-7）。将 8-10 周龄的雄性 B-ob/ob 小鼠随机分为 2 组，每组 6-7 只动物。给药发生在第 0 天。在第 0 天、第 3 天和第 7 天测量非空腹血糖，空腹 6 小时后测量空腹血糖。（D-E）Crotedumab 给药后葡萄糖耐量测试及曲线下面积。（F-H）胰高血糖素和胰岛素测量。数据以平均值 ± SEM表示。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

类似的自发性糖尿病模型还有db/db小鼠。其瘦素受体基因发生突变，使它们无法正常感知瘦素信号，从而表现出暴饮暴食、肥胖、高胰岛素血症和高血糖症等症状，常用于研究 2 型糖尿病的发病机制以及相关药物。

STZ诱导糖尿病模型

链脲佐菌素（STZ）是糖尿病模型最为常用的化学诱导剂。这是一种特异性破坏胰岛β细胞的抗生素，会导致胰岛素分泌不足，血糖升高，广泛用于构建1型糖尿病模型。这种造模方式周期短，可以通过调整诱导剂的剂量和频率来控制糖尿病的发病程度和进程：大剂量单次给药时对胰岛β细胞的杀伤性较强，小鼠消瘦，血糖升高明显，可模拟人类1型糖尿病的发病过程；小剂量多次注射STZ，则更偏向于人类2型糖尿病的特征。
 

图2：抗GCGR抗体在STZ诱导的B-hGCGR糖尿病小鼠中的体内药效研究

(A-B)STZ诱导的B-hGCGR小鼠的体重和血糖变化。(C-D) STZ诱导3周后，每周一次给药GCGR抗体（10mg/kg，内部合成），测定非空腹血糖(C)和空腹血糖(D) （n = 8）。数据以平均值 ± SEM表示。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

饮食诱导肥胖及糖尿病模型

通过给予动物长期的高脂、高糖饮食，诱导肥胖小鼠模型（DIO，Diet-induced Obese），伴随高血糖表现。例如喂食高脂的HFD（High-fat diet），导致动物体重增加、脂肪堆积，逐渐出现胰岛素抵抗现象。胰岛素抵抗意味着身体细胞对胰岛素的敏感性降低，即使体内分泌了正常量的胰岛素，也无法有效地将血液中的葡萄糖转运到细胞内进行利用，从而导致血糖升高，最终诱导糖尿病的发生。这种模型能较好地模拟人类因不良饮食习惯导致的2型糖尿病。

图3：Semaglutide在HFD诱导的DIO小鼠中的体内药效研究。

HFD诱导12周的DIO小鼠，Semaglutide每周三次皮下注射给药，连续给药4周。(A-B) 给药后DIO小鼠的体重变化（n = 10）。(C-D)葡萄糖耐量测试及曲线下面积。数据以平均值 ± SEM表示。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

除了以上糖尿病模型外，针对不同机制靶点，百奥赛图还研发了多种热门靶点人源化小鼠用于糖尿病模型的诱导，解决了人源药物与小鼠靶点无法交叉识别的问题，可以有效评估人源治疗药物的药效。

糖尿病靶点人源化小鼠

GLP1R与B-hGLP1R mice

胰高血糖素样肽1（GLP1）是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”，可以与胰岛细胞上的受体结合并刺激胰岛素分泌，进而降低血糖，同时还可以减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重。利用人源化B-hGLP1R小鼠诱导的肥胖及糖尿病模型可检测GLP1R激动剂类药物的药效。

图4：Semaglutide在HFD诱导的B-hGLP1R小鼠中的体内药效研究

（A）HFD诱导后的体重变化。（B-D）HFD诱导12周的B-hGLP1R小鼠，Semaglutide每天一次皮下注射给药，连续给药3周。Semaglutide治疗后体重变化（n=8-10）。 (E)治疗后血糖变化。（F-G）治疗后葡萄糖葡萄糖耐量测试及曲线下面积。（H）血浆胰岛素水平。数据以平均值 ± SEM表示。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

GCGR与B-hGCGR mice

GCGR是胰高血糖素的受体，被胰高血糖素激活后，促进糖原分解和糖异生，升高血糖。反之，当GCGR与胰高血糖素被阻断后，则会发挥降低血糖的作用。人源化B-hGCGR小鼠糖尿病模型适用于GCGR相关的小分子拮抗剂、反义寡核苷酸以及抗体等药物的临床前研究。

图5：抗人 GCGR 抗体药物crotedumab在HFD诱导的B-hGCGR小鼠中的体内药效研究

（A）在饮食诱导后第0天腹腔注射抗人GCGR抗体crotedumab（内部合成）后的体重变化（n=10）。（B）crotedumab给药后随机血糖。（C-D）给药后葡萄糖耐量测试及曲线下面积。（E-G）第14天和第28天的血清胰岛素，胰高血糖素及 GLP-1水平。
 

GIPR与B-hGIPR mice

胃抑制多肽受体（GIPR）属于g蛋白偶联受体家族。GIPR在许多组织中表达，包括胰腺、胃、脑、肝等。这种蛋白在调节胰岛素分泌、葡萄糖和脂质代谢中起着至关重要的作用。该基因的突变或改变与多种健康状况有关，包括肥胖和糖尿病1、2。GIPR抗体类药物可借助人源化B-hGIPR小鼠进行药效研究。

图6：hGIPR抗体Amen（2G10）类似物和Semaglutide在HFD诱导的B-hGIPR小鼠中的体内药效研究

（A-B）HFD诱导12周的B-hGIPR小鼠， Amen（2G10）类似物和Semaglutide治疗后体重变化（n=8）。 (E)治疗后葡萄糖耐受能力。数据以平均值 ± SEM表示。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

此外，百奥赛图还提供B-hGIPR/hGLP1R mice、B-hGIPR/hGCGR mice、B-hGLP1R/hGCGR mice以及B-hGCGR/hGIPR/hGLP1R mice等双/多靶点人源化小鼠用于糖尿病及肥胖研究和新药评价。

百奥赛图糖尿病及肥胖相关动物模型列表