2024年，TSLP管线成为全年热议的话题，预示着数十亿美元规模呼吸系统市场的重大变革即将到来。随着呼吸系统疾病研究的深入，TSLP作为一个关键的免疫调节因子，正受到越来越多的关注，尤其是在哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等领域的潜力。

预计在2023年至2032年间，全球呼吸系统疾病药物市场将以6.09%的复合年增长率增长，2032年市场规模预计将达到1025亿美元‍。‍

2024年下半年，Aclaris公司的股价短短两天内翻倍，主要归因于其从博奥信生物（Biosion）收购的TSLP管线[1]。 该资产的并购不仅极大提升了Aclaris在呼吸系统疾病领域的研发实力，也迅速点燃了资本市场对TSLP靶点的关注和期待，反映出投资者对该靶点未来商业化前景的高度认可。2024年9月，Upstream公司凭借一条“再利用”的TSLP管线，成功完成了2.55亿美元的IPO募资。而今年1月，Aiolos Bio以2500万美元从恒瑞购买了一项TSLP资产，并在不到六个月内以惊人的14亿美元转售。这些动态不仅表明了TSLP在临床研究中的潜力，也展示了该管线在资本市场中的巨大吸引力。

2024年，呼吸系统疾病的治疗领域迎来了诸多突破，标志着疾病管理正从传统对症治疗逐步迈向更精准、机制导向的治疗新时代。特别是在COPD和哮喘这两大高发、慢性疾病的治疗上，多个创新靶点药物取得关键进展。以下是一些关键的药物进展：

• Ensifentrine（选择性PDE3/4抑制剂）在减少COPD患者急性加重方面展现了良好的疗效，成为COPD管理中的新兴治疗选择；
• Dupilumab（IL-4受体α抗体）有效地降低了嗜酸性粒细胞计数较高的COPD患者急性加重的发生率，进一步丰富了COPD的治疗手段；
• Tezepelumab（针对TSLP的单克隆抗体）则在延缓重度哮喘和COPD的急性加重方面展现了积极疗效，成为未来治疗呼吸系统疾病的重要候选药物。

百奥赛图已开发出一系列针对呼吸系统疾病的动物模型，为药物的体内评估和药效验证提供了关键支持。‍

哮喘模型

哮喘（支气管哮喘）是肺部气道的一种长期炎症性疾病。它的特点是反复无常的症状，可逆性气流阻塞，易引发支气管痉挛。症状包括发作性喘息、咳嗽、胸闷和呼吸短促[2]。

在哮喘的治疗过程中，单独阻断某一个下游炎症因子（如IL-4、IL-5或IL-13）虽然可以在一定程度上缓解症状，但由于哮喘的发病机制复杂，涉及多个细胞因子、炎症通路和免疫细胞的交互作用，单靶点干预往往无法全面控制疾病的进展。因此，疗效常常存在“天花板效应”，对部分患者尤其是重度哮喘患者，疗效有限。 近年来的研究表明，针对多个关键炎症通路进行联合干预，尤其是通过双特异性或多特异性抗体同时阻断多个靶点（如TSLP联合IL-13，或IL-4受体Rα抗体联合TSLP），有望更有效地调控免疫反应，显著提升治疗效果。这种多靶点协同机制不仅能够覆盖更广泛的患者人群，也有潜力延缓疾病进展、减少急性发作频率，成为未来哮喘精准治疗的重要发展方向[3]。
 

抗人TSLP抗体（Tezepelumab）在TSLP/OVA诱导的B-hTSLP/hTSLPR mice 哮喘模型中的疗效评价

(A) BALF中CD45+细胞的数量。(B) BALF中嗜酸性粒细胞的数量。(C)嗜酸性粒细胞与CD45+细胞的比例。结果显示，TSLP/OVA致敏后，G2模型组小鼠白细胞浸润较G1对照组明显增加，嗜酸性粒细胞含量明显增加，表明模型建立成功。Tezepelumab（内部合成）给药后， CD45+细胞和嗜酸性粒细胞数量与G2模型组相比明显降低。(D)实验结束时分离BALF， 并通过ELISA测定小鼠TARC浓度。(E)实验结束时分离血清，并通过ELISA测定小鼠总IgE浓度。
 

哮喘小鼠肺部H&E染色。与G1未治疗组相比，TSLP/ OVA治疗的G2模型动物表现出哮喘相关的病理改变，如血管和支气管周围混合炎症细胞浸润(b)和部分支气管粘液形成(a)。Tezepelumab（内部合成）给药后， CD45+细胞和嗜酸性粒细胞数量与G2模型组相比明显降低。

OVA诱发哮喘的B-hIL4/hIL4RA mice中Dupilumab（抗人IL4RA，内部合成）经气管内（i.t）给药的疗效评价

Intratracheal (i.t.) administration

(A) BALF中CD45+细胞的数量。(B) BALF中嗜酸性粒细胞的数量。(C)嗜酸性粒细胞占CD45+细胞的比例。(D)实验结束时分离血清，并通过ELISA测定小鼠总IgE浓度。结果显示, OVA致敏后，G2模型组小鼠白细胞浸润较G1对照组明显增加，嗜酸性粒细胞含量明显增加，表明模型建立成功。Dupilumab（内部合成）经气管内给药后， CD45+细胞和嗜酸性粒细胞数量与G2模型组相比明显降低；血清中的总IgE浓度也与G2模型组相比也明显降低。

COPD模型

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球第三大死因[4]，它已成为全球主要的健康挑战之一，它导致大量患者的生活质量降低，甚至过早死亡。COPD的特征是肺气肿、黏液分泌过多和持续的肺部炎症，临床上表现为慢性气流阻塞和患者呼吸困难、咳嗽和乏力症状。慢性支气管炎、肺气肿、哮喘和心血管疾病（高血压和动脉粥样硬化）等一系列病理状态在 COPD 患者中不同程度地共存。

2025年版《慢性阻塞性肺疾病全球倡议（GOLD）》指南迎来了具有里程碑意义的更新：首次将两款靶向创新疗法——恩塞芬汀（Ensifentrine）和度普利尤单抗（Dupilumab）纳入推荐[5]。这一重大变革标志着COPD治疗正式步入“精准靶向”新阶段，不仅提升了全球治疗标准，也为中国超过1亿的COPD患者带来了更加多元和精准的治疗选择与希望。

LPS和PPE联合诱导小鼠COPD

LPS和PPE诱导了肺气肿和气道炎症。对取自PBS组或弹性蛋白酶/LPS联合处理组小鼠的福尔马林固定、石蜡包埋肺组织进行H&E染色。图中箭头指示炎症灶，星号标注区域显示轻至中度肺气肿病变。

急性肺损伤模型

急性肺损伤（Acute Lung Injury, ALI）是一种病因复杂的肺部疾病，可由多种直接或间接因素诱发，如肺部感染、创伤及其他非心源性因素，常导致肺部气体交换功能的突然下降。其严重形式为急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS），这是一种弥漫性、进展迅速的肺损伤疾病，每年在全球范围内造成数百万例死亡，严重威胁人类生命健康。

ALI的发病机制包括炎症激活、免疫细胞（如白细胞、血小板）和蛋白质渗入肺泡，引发水肿、弥漫性肺泡损伤（DAD）及透明膜形成，严重阻碍气体交换。在最初的肺损伤后，自我修复机制会被激活，AEC II 型肺细胞增殖并分化为AEC I 型肺细胞，使水肿液流入间质，巨噬细胞清除细胞碎片。通过这种方法，可以在一定程度上恢复ACM的完整性，改善氧合；也可能无法清除肺泡液，导致低氧血症和高碳酸血症酸中毒，ALI发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）[6]。
 

木瓜蛋白酶诱导的急性肺损伤小鼠模型

木瓜蛋白酶诱导急性肺损伤小鼠模型BALF嗜酸性粒细胞在 mCD45 中百分比升高。数值以平均值±SEM表示。

基于C57BL/6小鼠的木瓜蛋白酶诱导急性肺损伤小鼠模型炎症细胞浸润及血管、支气管周围支气管粘液评分。数值以平均值±SEM表示。*** p<0.001, **p<0.01, *p<0.05。
 

百奥赛图呼吸系统相关小鼠模型部分列表：

参考文献

[1] https://mp.weixin.qq.com/s/iGOYytEUv6VJTg7raM0Ypg

[2] https://en.wikipedia.org/wiki/Pathophysiology_of_asthma

[3] León B, Ballesteros-Tato A. Modulating Th2 Cell Immunity for the Treatment of Asthma. Front Immunol. 2021;12:637948. Published 2021 Feb 10. 

doi:10.3389/fimmu.2021.637948

[4] Li M, et al. BMJ Open Respir Res. 2023 Jul;10(1):e001698.

[5] GOLD.https://goldcopd.org/2025-gold-report/.

[6] Butt Y, Kurdowska A, Allen TC. Acute lung injury: a clinical and molecular review. Arch Pathol Lab Med. 2016; 140(4): 345–50.