近年来，随着全球肥胖率的逐年攀升，肥胖问题已经成为全球健康领域的重大挑战之一，带来了一系列公共卫生、经济和社会问题。肥胖不仅影响个人健康，还大大增加了许多慢性疾病的发生风险，如糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等代谢疾病。

饮食诱导性肥胖（DIO）是指由于饮食等多种因素导致的能量代谢紊乱，进而引起体内脂肪过度积累，排除由其他疾病引起的继发性病理性肥胖。饮食诱导性肥胖小鼠模型因其与人类肥胖在许多方面具有相似性，如高胰岛素血症、高呼吸商、胰岛素抵抗和代谢紊乱等，广泛应用于肥胖机制及治疗方法的研究。因此，DIO模型被广泛用于探索肥胖的病理机制以及新治疗策略的开发。近年来，科学家们将DIO模型与多个关键靶点结合，探索其在治疗肥胖和代谢疾病中的潜力。‍

INHBE（Activin E）通过影响脂肪分布、能量消耗和胰岛素敏感性调控代谢的潜在预测途径[1]

INHBE（Inhibin beta E）是一个与生殖内分泌相关的蛋白，是TGF-β（转化生长因子-β）蛋白质超家族的成员，在调节代谢中发挥着至关重要的作用，包括脂肪生成和胰岛素敏感性。2022年7月，Alnylam公司发布了一项研究，表明INHBE与脂肪调节之间存在密切关系。INHBE蛋白的罕见预测功能缺失（pLOF）突变患者腹部脂肪明显减少，代谢状况良好，从而降低患者罹患血脂异常和Ⅱ型糖尿病的风险。[2] 这项研究为腹部肥胖的分子生物学提供了新的见解，并为开发治疗肥胖及相关代谢疾病的新疗法提供了潜在的策略。目前INHBE 靶点在研产品共计 5个，进展较快的是Arrowhead Pharmaceuticals的ARO-INHBE，已经推进至 1/2a 期临床试验阶段，主要适应症是，Ⅱ型糖尿病和肥胖。

葡萄糖依赖性胰岛素性多肽（GIP）和胰高血糖素样肽(GLP)-1的胰腺和胰腺外功能[3]

GIPR（葡萄糖依赖性胰岛素促分泌肽受体）是胃抑制肽（GIP）的配对受体，GIP是一种在葡萄糖稳态中发挥关键作用的促胰岛素肽激素。在治疗方面，GIPR信号传导已被发现作为代谢紊乱中的双刃剑调节因子。尽管传统上因其促胰岛素作用而受到关注，现代研究却揭示了它在脂肪细胞代谢中的矛盾作用——既促进胰岛素分泌，又同时促进脂质储存。这种双重功能使得GIPR激动剂/拮抗剂成为肥胖和2型糖尿病（T2DM）治疗开发的前沿方向。目前GIPR靶点在研产品进展较快的是恒瑞医药的HRS-9531，GLP-1/GIP双受体激动剂，已经推进至临床3期，主要适应症为肥胖和Ⅱ型糖尿病。

GLP-1&GLP-1R激动剂的多效性效应[4]

GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）是GLP-1的受体，GLP-1是一种在葡萄糖代谢中发挥重要作用的促胰岛素激素。GLP-1在进食后从肠道分泌，具有多种重要功能，包括刺激胰腺分泌胰岛素、抑制胰高血糖素的释放（有助于降低血糖）、减缓胃排空以及促进饱腹感。由于这些作用，GLP-1R已成为治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖的热门靶点。激活GLP-1R有助于改善胰岛素敏感性、降低血糖水平，并通过减少食欲和减缓胃排空来支持减重。因此，模拟GLP-1作用的GLP-1受体激动剂已经被开发作为治疗Ⅱ型糖尿病的有效疗法。GLP-1R靶点除了诺和诺德大名鼎鼎的司美格鲁肽, 目前礼来的Retatrutide，GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂药物；信达生物的玛仕度肽，GLP-1R/GCGR双靶点激动剂药物，也都进展较快，进入了临床3期，主要适应症均为Ⅱ型糖尿病和肥胖。

百奥动物开发了一系列肥胖相关疾病小鼠模型，助力相关疾病的临床前药物研发。

B-hINHBE mice

小核酸药物对 B-hINHBE mice 人 INHBE 的抑制效率

将 B-hINHBE 小鼠随机分为两组（雄性，9-10 周。分别给小鼠注射人 INHBE 靶向小核酸药物（由客户提供）和 PBS。小核酸药物以 PBS 水溶液的形式给药。第 5 天处死小鼠，收集肝脏组织，通过 qPCR 检测人 INHBE mRNA 的表达水平。(A) 实验处理示意图。(B) 人 INHBE mRNA 在肝脏中的表达。与对照组相比，CPD-1 组的人 INHBE 较对照组明显降低。显著性由 t 检验决定，*p < 0.05。数值以平均值 ± SEM 表示。

HFD诱导的B-hINHBE mice体内药效 

INHBE-siRNA对HFD诱导的B-hINHBE小鼠的药效研究。B-hINHBE小鼠（雄性，7周）饲喂高脂饲料12周，诱导小鼠肥胖。(A)实验处理示意图。(B)治疗后体重变化。(C)治疗结束时肝脏中人INHBE mRNA的表达。(D)治疗结束时白色脂肪组织的重量。（E-F）治疗结束时肝脏TC、TG。分析了单因素方差分析,*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001, ****P<0.0001。

INHBE-siRNA对HFD诱导的B-hINHBE小鼠的药效研究。13次治疗后，用micro-CT对瘦组织和脂肪组织进行三维重建分析。（A-C）Micro-CT冠状面代表性图像。（D-F） Micro-CT三维重建代表性图像。

B-hGIPR mice

HFD诱导的B-hGIPR mice体内药效

B-hGIPR小鼠高脂饮食（HFD）12周，诱导小鼠肥胖。(A) HFD诱导后的体重变化。（B-C） hGIPR抗体Amgen （2G10）类似物（内部合成）、司美格鲁肽和联合治疗后的体重变化。(D) hGIPR抗体Amgen （2G10）、司美格鲁肽和联合治疗对第21天摄食量的影响。每组8只。数值以平均值±SEM表示。与HFD PBS组比较，采用普通单因素方差分析确定显著性。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。

(A)治疗后，禁食6小时后血浆胰岛素水平。(B)禁食6小时后，小鼠腹腔注射15%葡萄糖（1.5 g/kg），治疗后进行葡萄糖耐量试验。（C-F）治疗后血液生化分析。数值以平均值±SEM表示。与HFD PBS组比较，采用普通单因素方差分析确定显著性。*p<0.05, **p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。

(A-D)治疗结束时白色脂肪组织重量。数值以平均值±SEM表示。与HFD PBS组比较，采用普通单因素方差分析确定显著性。*p<0.05, **p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。

GIP和GIPR抗体在HFD的B-hGIPR mice体内功能实验

B-hGIPR小鼠高脂饮食（HFD）12周，诱导小鼠肥胖，随机分组，分别给予溶媒或GIPR抗体Amgen （2G10）类似物（内部合成）。约24小时后，通过腹腔注射生理盐水或0.25 mg/kg人GIP（Cat. HY-P0276，MCE），随后立即腹腔注射1.5 g/kg葡萄糖进行葡萄糖耐量测试（IPGTT）。数据代表平均值±SEM。通过双因素方差分析确定显著性。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

B-hGLP1R mice plus

Orforglipron和Semaglutide对B-hGLP1R mice plus摄食量的影响

B-hGLP1R mice plus(6-7周龄)灌胃适应4天后根据摄食量和体重分组，所有小鼠过夜禁食后分别给予Semaglutide和Orforglipron，给药15min后加入食物进行摄食量测试，在给药后2小时、4小时、6小时、8小时记录小鼠摄食量。

百奥动物为肥胖和代谢疾病的研究提供了全面的人源化小鼠模型：

参考文献

[1] Namwanje M, Brown CW. Activins and Inhibins: Roles in Development,Physiology, and Disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2016 Jul 1;8(7):a021881. doi:10.1101/cshperspect.a021881. PMID: 27328872; PMCID:PMC4930927.

[2] Deaton AM, Dubey A, Ward LD, Dornbos P, Flannick J; AMP-T2D-GENES Consortium;Yee E, Ticau S, Noetzli L, Parker MM,Hoffing RA, Willis C, Plekan ME, HollemanAM, Hinkle G, Fitzgerald K, Vaishnaw AK, Nioi P. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4319. doi:10.1038/s41467-022-31757-8. PMID: 35896531; PMCID:PMC9329324.

[3] Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP and GLP-1, the two incretin hormones: Similarities and differences. J Diabetes Investig. 2010 Apr 22;1(1-2):8-23. doi: 10.1111/j.2040-1124.2010.00022.x. PMID: 24843404; PMCID: PMC4020673.

[4] Saraiva, F.K., Sposito, A.C. Cardiovascular effects of Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists. Cardiovasc Diabetol, 2014, 13, 142.