抗TL1A疗法最新进展

赛诺菲引进的TL1A单抗治疗炎症性肠病IIb期研究取得成功

12月17日，赛诺菲与梯瓦宣布，IIb期RELIEVE UCCD研究达成主要终点。研究结果显示，duvakitug在治疗中重度溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）患者中显著提高了临床缓解率，展现出同类最佳疗法的潜力[1]。Duvakitug是一款靶向TL1A的人源化单克隆抗体，2023年10月，赛诺菲与梯瓦达成合作协议，支付5亿美元首付款及最高10亿美元里程碑付款，用于该药的开发与商业化。

MNC现有主要TL1A管线布局

目前全球在研TL1A抑制剂，包括单抗和双抗，如tulisokibart、PF-07261271、FG-M701等，主要针对克罗恩病、溃疡性结肠炎等炎症性肠病（IBD）疾病。

慢性结肠炎关键角色-TL1A

INTRODUCTION

TL1A（TNF-like cytokine 1A）是肿瘤坏死因子（TNF）超家族的一员，由TNFSF15基因编码，是一种II型跨膜蛋白，具有胞浆、跨膜和胞外结构域。TL1A以稳定的三聚体形式存在，既可以作为细胞表面的膜结合形式（mTL1A）表达，也可以通过基质金属蛋白酶（如TACE）切割，形成可溶性功能形式（sTL1A）。

TL1A通过与死亡受体3（DR3）结合并激活下游信号传导，然后调节效应细胞的增殖、激活、凋亡以及细胞因子、趋化因子的产生，参与先天和适应性免疫稳态的维护。

TL1A在慢性结肠炎中的关键作用

（A）在慢性结肠炎过程中，肠上皮屏障的完整性受到损害，允许肠道细菌进入LP，并与APC相互作用①。大肠杆菌对APC、LP组织巨噬细胞或DC的刺激导致TL1A的上调②。APC在遇到肠道细菌时也分泌IL-12和IL-23。TL1A协同增强IL-12或IL-23分别诱导TH1或TH17细胞分泌IFN-γ或IL-17/IL-6的潜力③。这些细胞因子的过度产生导致慢性肠道炎症的恶化④。

（B）在慢性炎症期间使用抗TL1A抗体降低了TH1或TH17细胞分泌IFN-γ、IL-17和IL-6⑤。因此，阻断TL1A可以减轻慢性炎症，同时保持清除病原菌的能力⑥。

TL1A在慢性结肠炎中起到重要作用[2]

自身免疫性疾病被称为“不死的癌症”，在全球范围内已知的自免疾病约有100种，影响了全球7.6%至9.4%的人口。然而，目前上市的靶向药物仅覆盖了约30种疾病，仍有巨大未满足的医疗需求。

研究表明，TL1A在多种自身免疫性疾病中异常高表达，广泛参与了类风湿性关节炎、银屑病以及炎症性肠病等疾病的发病过程。其独特的作用机制使其在炎症反应和免疫调节中发挥重要作用。特别是在炎症性肠病领域，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，TL1A已成为备受关注的热门治疗靶点。

TL1A和DR3在免疫应答中的角色[3]

随着对TL1A在自身免疫疾病中的生物学功能和作用机制研究的深入，该靶点为IBD等疾病的创新治疗提供了广阔的市场前景，也为解决当前未满足的医疗需求带来了新希望。百奥动物针对TL1A信号通路的相关靶点开发了一系列人源化小鼠模型，并在不同背景小鼠上基于不同诱导方法建立了稳定的IBD 疾病模型，可用于炎症性肠炎的临床前研究和药效评价。（文末附有IBD相关靶点人源化小鼠列表及药理药效相关服务）

B-hTL1A 小鼠部分验证数据 

01、蛋白表达分析

可溶性人TL1A只在纯合B-hTL1A小鼠骨髓分化的树突状细胞（BMDCs）刺激后的上清中检测到，而在野生型小鼠中未检出。

02、TNBS诱导B-hTL1A小鼠急性结肠炎

将TNBS溶液注入B-hTL1A小鼠（雌性，8 ~ 10周龄，n=8）结肠腔内。对照组（Sham组）注射PBS。给治疗组给予25 mpk的Tulisokibart（PRA023）（由药明康德提供）。每天记录小鼠体重和DAI评分。第5天处死小鼠，记录结肠长度和体重，随后取结肠组织进行H&E染色和Masson染色。(A)体重变化。(B) DAI评分。(C)结肠指标。(D)病理评分。(E) Masson染色评分。在B-hTL1A小鼠中建立了TNBS诱导的急性结肠炎疾病模型，给予抗人TL1A抗体Tulisokibart（PRA023）可有效改善TNBS诱导的急性结肠炎。结果表明，B-hTL1A小鼠是评估抗人TL1A抗体在体内疗效的有力工具。

注：本实验是由药明康德使用B-hTL1A 小鼠进行。

03、DSS诱导B-hTL1A小鼠急性结肠炎

B-hTL1A小鼠（雌性，7 ~ 8周龄，n=8）连续9天饮用含DSS的饮用水。给治疗组给予25 mpk的Tulisokibart（PRA023）（由药明康德提供）。记录整个实验过程的体重变化和DAI评分。第8天处死小鼠，记录结肠长度和体重。(A) 体重变化。(B) DAI评分。(C) 结肠指标。在B-hTL1A小鼠中建立了DSS诱导的急性结肠炎疾病模型，给予抗人TL1A抗体Tulisokibart（PRA023）可改善DSS诱导的急性结肠炎的临床症状。结果表明，B-hTL1A小鼠是评估抗人TL1A抗体在体内疗效的有力工具。

注：本实验是由药明康德使用B-hTL1A 小鼠进行。

B-hTL1A/hIL23A/hIL12B 小鼠部分验证数据

01、蛋白表达分析

可溶性人TL1A及人IL23只在纯合B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠骨髓分化的树突状细胞（BMDCs）刺激后的上清中检测到，而在野生型小鼠中未检出。

02、TNBS诱导B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠急性结肠炎

将TNBS溶液注入B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠（雌性，8 ~ 10周龄，n=10）结肠腔内。对照组（Sham组）注射50%乙醇。治疗组给予抗人TL1A抗体Tulisokibart （10 mpk，由药明康德提供）、抗人IL23p19抗体Risankizumab（10 mpk，由药明康德提供）单独或联合治疗。每天记录小鼠体重和DAI评分。第5天处死小鼠，记录结肠长度和体重。随后取结肠组织进行H&E染色。（A）体重变化。（B）DAI评分。（C）结肠指标。（D）结肠照片。在TNBS诱导的B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠急性结肠炎模型中，抗人TL1A抗体Tulisokibart和抗人IL23p19抗体Risankizumab均能有效改善TNBS诱导的急性结肠炎，且联合用药效果更好。结果表明，B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠是评价抗人TL1A抗体和抗人IL23p19抗体联合治疗的有效工具。

注：本实验由药明康德使用B-hTL1A/hIL23A/hIL12B小鼠进行。

百奥动物IBD相关靶点人源化小鼠列表

百奥动物IBD模型及药理药效服务

参考资料

[1] https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2024/2024-12-17-12-30-00-2998154[2] Takedatsu H, Michelsen KS, Wei B, Landers CJ, Thomas LS, Dhall D, Braun J, Targan SR. TL1A (TNFSF15) regulates the development of chronic colitis by modulating both T-helper 1 and T-helper 17 activation. Gastroenterology. 2008 Aug;135(2):552-67. doi: 10.1053/j.gastro.2008.04.037. Epub 2008 May 7. PMID: 18598698; PMCID: PMC2605110.[3] Giorgos Bamias; Paola Menghini; Theresa T Pizarro; Fabio Cominelli. Targeting TL1A and DR3: the new frontier of anticytokine therapy in IBD.BMJ,2024.