血管如同一条蜿蜒流淌的河流，承载着生命的活力与希望。然而，在这条河流中，却可能隐藏着致命的“暗礁”--血栓，它就像是游走于血管内的幽灵，或大或小，或硬或软，悄无声息地附着在血管壁上，或是随血液流动，一旦堵塞血管，随时准备给“生命之河”带来一场突如其来的“风暴”[1]。

心脑血管疾病是全世界造成死亡的最主要原因，其中每4人中就有1人是死于血栓。随着人口老龄化，全球的负担可能会增加，因为血栓形成的风险会随着年龄的增长而增加[2]。

背景

血栓形成可分为静脉血栓（VT）和动脉血栓（AT）。有趣的是，动脉血栓形成患者同时也面临增加的静脉血栓形成风险，反之亦然。此外，多种疾病状态，如抗磷脂综合症、恶性肿瘤、感染和雌激素使用，都与动脉和静脉血栓形成相关联。

静脉血栓

更像是血管中的“沉默杀手”。它们往往在不为人知的角落里悄悄形成，开始时可能只是下肢轻微的肿胀、疼痛，但随着时间的推移，这些“杀手”会逐渐壮大，甚至脱落。

静脉血栓常发生在腿部或手臂的深静脉中，这一过程称为深静脉血栓形成。这些血栓可以脱落，迁移至肺部并嵌入肺动脉，这一过程被称为肺栓塞（Pulmonaryembolism, PE）。深静脉血栓形成和肺栓塞统称为静脉血栓栓塞（Venous thromboembolism, VTE）。

动脉血栓

就像是血管中的“闪电战”，可以迅速堵塞心脏的冠状动脉，导致心肌梗塞，让心脏这个生命的发动机瞬间熄火；也可以阻塞脑血管，引发脑卒中，让智慧的灯塔骤然熄灭。

动脉血栓形成的主要获得性风险因素包括高脂血症、吸烟、糖尿病、高血压、慢性肾病和肥胖。动脉粥样硬化斑块的破裂会导致血栓的形成，这一过程通常被称为动脉粥样硬化血栓形成。动脉血栓富含血小板，但由交联纤维蛋白稳定。

动脉粥样硬化斑块的破裂暴露了胶原蛋白和血管性血友病因子（vWF），这些物质与血小板结合并激活血小板[2]。释放的第二信使，如腺苷二磷酸（ADP）和血栓素A2（TxA2），进一步激活血小板。斑块中的组织因子（TF）与因子VIIa（FVIIa）结合，这一复合物激活了凝血级联反应，从而导致纤维蛋白的形成。此外，FXII在与带负电荷的人造或生物表面结合（“接触激活”）后被激活，并参与 thrombin 的生成；中性粒细胞被纳入血栓中并释放中性粒细胞外陷阱（NETs）；红血细胞（RBCs）也被纳入血栓中。

血栓形成过程

当前，抗血栓药物主要分为三类：抗血小板药物、抗凝剂和纤溶剂。

当前的抗血栓药靶标分布

由于血小板在动脉血栓中的优势，抗血小板药物是预防和治疗动脉血栓的主要药物。FDA批准的抗血小板药物有四种主要类型：环氧合酶抑制剂、P2Y12拮抗剂、αIIbβ3拮抗剂和蛋白酶激活受体1（PAR1）拮抗剂。抗血小板药物可分为注射制剂和口服制剂。注射药物，如αIIbβ3拮抗剂或cangrelor，通常用于预防或治疗急性血栓形成；口服药物，阿司匹林或一种P2Y12抑制剂。这些药物通过防止第二信使，如血栓素A2（TxA2）的形成、阻断与血小板激活相关的受体（P2Y12和PAR1），或通过与整合素αIIbβ3结合来抑制血小板聚集来发挥作用。

抗凝药是通过影响参与凝血过程的凝血因子，从而阻止血液凝固的药物，常常被用来预防和治疗血栓栓塞性疾病。FDA批准的抗凝药有四种主要类型：肝素，包括低分子量肝素（ LMWH）、维生素K拮抗剂（VKAs）、直接凝血酶抑制剂（DTIs）和靶向FXa抑制剂（自2008年利伐沙班上市以来，沙班类药物在临床使用越来越广泛。）。这些药物通过抑制凝血蛋白如因子Xa（FXa）和前凝血酶的后转录修饰、增加抗凝血酶的活性来抑制FXa和凝血酶、直接与凝血酶结合形成复合体，使凝血酶灭活及维生素K拮抗剂来发挥作用。

纤溶剂是用于降解动脉/静脉血栓的最后选择。纤溶剂在止血栓封闭伤口后将其从血管中移除。纤溶剂目前发展较少，主要包括组织纤溶酶原激活剂（tissue plasminogen activator, tPA）和尿激酶纤溶酶原激活剂，两者可以将纤溶酶原转化为纤溶酶，进而降解纤维蛋白。

在研药物研发进展

新型抗凝药主要针对FXIIa和FXIa这两个靶点，通常为抗体或小分子核酸类药物，作用于这两个靶点不仅能够达到很好的抗凝效果。凝血是通过外源性或内源性途径触发的，最终导致凝血酶的生成，外源性和共同通路的成分对止血至关重要，而内源性通路的成分则用于放大凝血酶的生成[3]。

抗凝剂开发中的靶点

新型抗血小板药包括针对受体及其不溶性配体（GPIb和GPVI）、凝血酶作用的可溶性激动剂受体（PAR1和PAR4等）、血管性血友病因子（vWF）以及聚集受体（αIIbβ3）活性的药物。此外，细胞内激酶（布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和磷脂酰肌醇3-激酶-β（PI3Kβ）对于血小板的激活是必需的。

抗血小板药物开发中的靶点

临床前研究有助于创新药物研发，使用动物模型可以探索疾病的发病过程并评估相关病症，是衔接基础研究与临床应用的重要工具。百奥赛图开发了一系列针对血栓相关靶点人源化小鼠模型，助力该疾病药物临床前药物研究。

血栓相关疾病靶点人源化小鼠

B-hFXI mice

收集了野生型C57BL/6小鼠（+/+）和纯合B-hFXI小鼠（H/H）的血清（n=2）。通过ELISA分析了FXI的蛋白质表达水平。人FXI仅在纯合B-hFXI小鼠中可检测到。数据表示为均值 ± 标准误（SEM）。

B-hGP6 mice

通过流式细胞术在纯合B-hGP6小鼠中进行种属特异性GP6表达分析。从野生型C57BL/6小鼠（+/+）和纯合B-hGP6小鼠（H/H）中收集血小板，使用种属特异性的抗GP6抗体通过流式细胞术进行分析。流式细胞术检测显示，人源GP6仅在纯合B-hGP6小鼠中检测到，在野生型小鼠中未检测到。

B-hVWF mice

纯合B-hVWF小鼠中VWF表达的种属特异性分析（ELISA）。从野生型C57BL/6小鼠（+/+）和纯合B-hVWF小鼠（H/H）中收集血清，ELISA检测显示，野生型小鼠和纯合B-hVWF小鼠中可检测到小鼠VWF（种属交叉性识别的试剂盒），而使用人特异性ELISA试剂盒检测显示，人源的VWF仅能在纯合B-hVWF小鼠中检测到，在野生型小鼠中未检测到。

血栓相关产品列表

参考文献

[1] https://mp.weixin.qq.com/s/C58DgH1GNnu1qS9JliRWug

[2] Mackman N, Bergmeier W, Stouffer GA，et al. Therapeutic strategies for thrombosis: new targets and approaches.Nat Rev Drug Discov. 2020 May;19(5):333-352.

[3] Nourse J, et al., Pharmacol Ther. 2021

[4] Rangaswamy C, et al., Semin Immunopathol. 2021

[5] De Meyer SF, De Maeyer B, Deckmyn H, Vanhoorelbeke K. Von Willebrand factor: drug and drug target. Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets. 2009 Mar;9(1):9-20.