服务介绍

开发Pre-formulation是为了在药物开发的早期阶段对候选药物进行体内筛选。化合物的formulation取决于给药途径（如静脉注射或口服给药）、化合物的理化性质以及需要配制的剂量浓度。了解化合物的结构和理化性质（如溶解度、脂溶性和 pKa）是成功配制的关键，选择合适的制剂是确保体内PK和PD研究的基础。一般来说，可通过成盐形式使化合物溶解；对于溶解性较差和溶解度较低的化合物，可采用助溶剂、表面活性剂和络合剂等不同方法来提高其溶解度。

理化特性 (溶解度, LogD, pKa)

在选择溶媒类型之前，应了解化合物的基本理化特性，如溶解度、LogD 和 pKa。

溶解度

需要提供化合物在水性缓冲液（通常 pH 值为 7.4）中的溶解度。如果化合物在水性介质中不溶解或难溶解，可测试其在 DMSO、乙醇、PEG 等常用溶剂中的溶解度。

脂溶性(LogD)

logD（辛醇/水分配系数）是衡量一种化合物脂溶性的指标。

Log D 7.4<1：溶解性好，但由于被动扩散渗透性低，吸收率和脑穿透率低。由于极性，这些化合物在肾脏的清除率较高。如果分子量较低，这些化合物可能会出现细胞旁渗透。

1 < Log D 7.4 < 3：这是一个理想的范围。由于溶解度和被动扩散渗透性的良好平衡，这些化合物通常具有良好的肠道吸收性。由于与代谢酶的结合率较低，因此可最大限度地减少代谢。

3 < Log D 7.4 < 5：这类化合物具有良好的渗透性，但由于溶解度较低，吸收率较低。在此范围内，由于与代谢酶的结合力增强，新陈代谢增加。

Log D 7.4>5：由于溶解度低，此范围内的化合物往往吸收率和生物利用率较低。由于与代谢酶的亲和力高，因此代谢清除率高。表观分布容积（Vd） 和半衰期较高，因为化合物会分配到组织中并停留在组织中。

Log D 7.4 值小于 1 的化合物很可能溶于水性体系，但其亲脂性可能不足以穿过细胞膜，因此如果靶点位于细胞内，则可能无法很好地分布到靶点。另一方面，如果化合物的 log D 7.4 > 4 较高，则其在水性溶液中的溶解度可能较低。Log D 7.4 值较高的化合物通常可以通过添加助溶剂或络合剂来提高溶解度。油类可用于溶解亲脂性更强的化合物。

pKa and pH

pKa 和 pH 值对溶解度有很大影响。可以根据化合物的稳定性、溶解度和 pKa 来选择合适的 pH 值。理想情况下，注射液的 pH 值应介于 pH 值 5 - 8 之间（也可延伸至 pH 值 4 - 9 之间）。需要注意的是，pH 值超过 9 时会导致组织坏死，pH 值低于 3 时注射部位会剧烈疼痛。建议首选使用 NaOH（氢氧化钠）或 HCl 在合适的缓冲液中调节 pH 值，以用于急性给药配方。肠外制剂常用的缓冲体系包括醋酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、三酸盐和谷氨酸缓冲液。

渗透压

渗透压是以每升溶液中溶质的摩尔数表示的浓度。理想情况下，静脉注射的制剂应与血液呈等渗透压，即 300 mOsm，但根据给药量的不同，渗透压的承受范围也很宽（260-340 mOsm）。含有助溶剂的制剂很少与血液等渗透压。不过，对于某些助溶剂（如丙二醇），使用一种以上的助溶剂或添加生理盐水配制制剂有助于使助溶剂具有生物相容性。

物理稳定性

溶液在 4℃ 或一般环境温度下存放一段时间后，应目测是否有沉淀或颜色变化的迹象。溶液应在至少 24 小时内保持物理稳定，无沉淀迹象。

化学稳定性

一定pH值的制剂，应了解化合物在溶液（缓冲液或 DMSO 溶剂）中的化学稳定性以及化合物的光敏性。如果该化合物或结构相关的类似物没有这些信息，则有必要进行稳定性研究。通常理想情况下，研究期间的降解率应低于 1%（重量比）。如果样品对光敏感或光敏性未知，则应将其保存在无色透明的玻璃瓶中并避光保存。

血液相容性和沉淀测试

静脉注射前最好进行沉淀测试，以确保注射后制剂不会在血流中沉淀。一个简单的测试方法是用对照血浆按 1:1 和 1:9 的比例稀释制剂，以检查血液相容性和沉淀情况。

灭菌

静脉注射剂型应无菌，不含细菌和异物，方法包括辐射、杀菌剂、高压灭菌锅加热 或干热、在无菌条件下用 0.22 毫米滤器进行终末过滤（对于在发现阶段配制的溶液，后者是首选 的灭菌方法，因为既快又容易操作）。溶液应新鲜配制，尽可能储存在 4℃温度下，以尽量减少微生物的生长。如上所述，在给药前应立即过滤制剂。一旦在非无菌环境中打开制剂（最佳做法是每日配制），应立即配药，并丢弃剩余的制剂。

静脉注射液

注射液，即化合物+溶媒，最好按重量体积比（w/v）配制。在容量瓶中称量化合物的重量，然后加入溶媒使其达到体积。如果对光敏感，或光敏性未知，则应将样品保存在无色透明玻璃瓶中，并避光保存。

将化合物转化为 HCl 盐，新形式的化合物具有更好的水溶性。但需要检测盐的形式是否与其游离形式具有相同的活性。

添加其他添加剂（如 PEG、Capitisol 等）

口服混悬液

混悬液是热力学上不稳定的胶体系统，由固相和脂相组成（化合物几乎不溶于液相）。混悬液在毒理学研究中经常口服给药。均匀的混悬液可确保给药的一致性。因此，除了混悬液的化学稳定性和物理稳定性外，还应使用显微镜和激光衍射法对粒度进行监测，监测时间应与研究设计的时间尺度相适应。粒径的增大可能表明混悬液的物理稳定性发生了变化，从而导致均匀性下降。正确选择表面活性剂（如吐温 80）和悬浮剂（如羟丙基甲基纤维素 - HPMC）可提高物理稳定性。

经常使用的Pre-formulation溶媒 

一般来说，可通过成盐形式使化合物溶解；对于溶解性较差和溶解度较低的化合物，可采用助溶可采用助溶剂、表面活性剂和络合剂等不同方法来提高其溶解度。

注：实际给药前必须在动物身上对溶媒进行预先测试。

常用于配制Pre-formulation的溶媒：

助溶剂(Cosolvent):

PEG300, PEG400, ethanol, DMSO

表面活性剂(Surfactant):

Cremophor, polysorbate 20/80

络合剂(Complexation):

SDS

环糊精(Cyclodextrins):

Methylcellulose(Methocel)

脂质(Lipid): 

castor oil, olive oil