品系描述

家族性自主神经功能异常（FD）又称Riley-Day综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传神经系统疾病，患者因自主神经系统和感觉神经系统的缺陷而表现出多汗、间歇性高血压、流涎、腺体分泌异常、吞咽困难、大小便失常、呼吸困难、周期性呕吐等，同时伴有发育迟缓、智力障碍、骨质疏松等躯体发育异常。家族性自主神经功能异常（FD）主要由颈交感神经节发育不良引起，延伸乙酰转移酶复合体亚基1（ELP1）基因突变是该疾病的重要遗传因素。ELP1基因又称IKBKAP，编码延伸复合物的组成部分，该复合物对于多种tRNA修饰至关重要。ELP1蛋白广泛表达于各种细胞类型，在神经元的发育和功能中发挥重要作用。ELP1基因的双拷贝突变会导致ELP1蛋白水平降低或缺失，进而引起神经元损伤和死亡，引发家族性自主神经功能异常（FD）的症状。

目前，FD尚无根治方法，治疗策略主要集中在对症治疗和支持性护理，以缓解症状并预防并发症。作为一种新兴的潜在疗法，基因治疗可以直接针对基因突变这一疾病根源进行治疗，具有提高治疗效率和持久性并扩大适应症范围的优势，预计将在研究领域引起广泛关注。目前已有针对ELP1的靶向药物管线开始布局，其临床前研究正在紧密开展，转基因人源化小鼠是这些研究中常用的动物模型。相比于随机插入或人源化区域受限的转基因人源化小鼠，全基因组人源化模型更为科学和高效，有助于加速ELP1靶向潜在疗法的临床应用。本品系是Elp1基因人源化小鼠模型，可用于家族性自主神经功能异常（FD）的致病机制研究及治疗药物的临床前评价。该模型纯合子是可存活且可育的。此外，基于自主研发的TurboKnockout融合BAC重组技术，赛业生物还可基于该模型提供热门点突变疾病模型（如ELP1 IVS20+6T>C）的构建，并提供其他点突变的定制服务，以满足广大科研人员在家族性自主神经功能异常的药效学研究需求。

研究应用

• 家族性自主神经功能异常（FD）致病机制研究；

• ELP1靶向药物的研发、筛选和临床前评估。

  

  图2. 7周龄雄性纯合B6-hELP1小鼠和野生型小鼠（WT）大脑皮层（Cerebral cortex）、肾脏（Kidney）、肝脏（Liver）、骨骼肌（Skeletal muscle）和心脏（Heart）中的基因表达检测（n=4）。RT-qPCR结果显示，在B6-hELP1小鼠的大脑皮层、肾脏、肝脏、骨骼肌和心脏中均存在人源ELP1基因的显著表达，而不存在鼠源Elp1基因的表达。野生型小鼠体内仅存在鼠源Elp1基因的表达，不存在人源ELP1基因的表达。（ND：Not detected）